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2015年03月16日08:21   新浪科技


文章来源:蝌蚪五线谱
 

  如果有人设计了一种方法,可以创造一个经过基因工程改造的婴儿,George Church肯定会知道的。

  在他位于哈佛医学院的迷宫般的实验室里,你可以看到研究人员正在赋予大肠杆菌一些自然界从没有见过的基因。Church说自己的实验室是新技术基因的中心,人们在这里可以按照自己的意愿重新塑造一个生物。

  我去Church的实验室参观的时候,他建议我去和年轻的博士后Luhan Yang谈谈,这是一个来自北京的年轻人,是编辑CRISPR-Cas9基因技术的重要参与者。Yang和Church一起创办了一家小公司,从事猪和牛 的基因改造,加入优良基因,去掉劣质基因。

  在采访Yang的时候,我找机会问出了自己真正想问的问题:这些技术能应用于人类吗?我们能够改进人类的基因吗?科学界对此问题的主流态度是,这样做 是不安全的、不负责任的,甚至是不可能的。但是Yang不这样么想。她说,当然可以。实际上,他们的实验室有一个项目,就是在研究如何做到这一点。她打开自己的笔记本电脑,给我看了一个PPT文件,标题是“生殖细胞系编辑会议”。

  这就是一份改变人类遗传的技术建议书。

你想要完美宝贝吗?你想要完美宝贝吗?

  "在中国已经在进行这样的实验了"

  “生殖细胞”是生物学家称呼精子和卵子的术语,精子与卵子的结合形成了胚胎。通过编辑生殖细胞或胚胎的DNA,有可能减少后代的致病基因,并将这样的 特征通过基因固定下来,传递下去。这样的技术可以用于消除囊肿性纤维化等家族病。Yang说,还有可能植入一个终生抗感染的基因等等。这将是医学史上一次 划时代的进步,在本世纪医学史上的地位,将与疫苗在上个世纪的地位一样重要。

  当然,这只是一种展望。人们担心,对生殖细胞进行基因改造将创造出一个由超级人类和为有钱人设计婴儿的工程师构成的反乌托邦社会。

  在最初的构想提出仅仅三年后,CRISPR技术已经被生物学家作为一种改变DNA的寻找和替换工具广泛应用,甚至可以只改变DNA中的一个字母。这项 技术非常精确,以至于很多人都期待它能成为一种新的基因疗法。这个想法的思路是,让医生直接纠正出错的基因,比如说镰状细胞贫血症患者血细胞中的基因。但 是这种基因疗法对生殖细胞没有作用,DNA的改变也不会遗传给后代。

  相反,通过生殖细胞改变实现的基因变化可以遗传,而这使这种想法令人觉得不愉快。到目前为止,伦理上的顾虑始终占据上风。有十几个国家,不包括美国, 已经禁止对生殖细胞进行基因改造,科学界对于这种技术的风险也没有形成一致意见。欧盟人权和生物医学委员会说,篡改基因库是对“人类尊严”和人权的侵犯。

转基因婴儿,有可能吗?转基因婴儿,有可能吗?

  但是这些声音都是在精确的改变生殖细胞基因之前发出的,而现在,由于有了CRISPR技术,这已经成为可能。

  Yang所描述的实验并不简单,大致是这样的:研究人员希望能从纽约的一家医院获得一位因BRCA1基因变异导致卵巢癌的女性的卵巢。然后他们与哈佛 大学专门从事抗衰老研究的David Sinclair实验室合作,提取出不成熟的卵细胞,并在实验室中促使其发育和分裂。Yang将对这些细胞采用CRISPR技术,纠正其中的BRCA1基 因的DNA。其目标是创造一个没有基因错误,从而不会使这位女性患癌症的卵细胞。

  和以前我采访过的几位科学家一样,Yang不再进一步回答我的问题,所以我不知道她所描述的实验是正在进行,已经取消,还是已经快要发表了。Church在电话中把它叫做“非项目”,至少在形成一个可公布的结果之前是这样的。

  不管这个具体实验的命运如何,人类生殖细胞基因改变都已经成为一个研究概念。至少在波士顿、中国和英国的科学家都在研究这个课题。号称聚集了众多世界一流生殖学博士的OvaScience生物技术公司也在致力于这方面的研究。

  这些研究团队的目标是,阐明有可能使儿童没有某些特定的会引起遗传病的基因。如果有可能纠正女性卵细胞或男性精子中的DNA,就可以在体外受精中用这 样的生殖细胞生成一个胚胎,然后发育成一个婴儿。也有可能用CRISPR技术直接编辑早期发育阶段的体外受精胚胎的DNA。《MIT技术评论》采访的几位 科学家说,在中国已经在进行这样的实验了,介绍基因改造后的胚胎发育状况的文章也即将发表。这些人不愿意公开自己的身份,因为这些文章还正在审核之中。

  这一切都意味着,生殖细胞基因改造研究的进展已经超过了所有人的想象。波士顿体外受精中心的创始人之一Merle Berger说,“我们讨论的是关系到全人类的问题,它将是这一科研领域中最重大的问题。”Berger预测,修复会引发严重遗传疾病的基因将引起公众的 广泛关注,但是这项技术也会引起公众的争论,因为“每个人都想要一个完美的孩子”,而这会导致准父母们选择孩子眼睛的颜色直至智力水平。“我们以前一直在 讨论这样的事情,但是我们从来没有机会这样做。”

  “编辑胚胎,非常容易”

  用CRISPR技术编辑人类胚胎有多容易呢?专家说,非常容易。“任何掌握分子生物学技术和胚胎发育知识的科学家都能完成这项工作,”曾于2012年参与发现用CRISPR技术编辑基因的生物学家Jennifer Doudna说。

  为了了解如何做到这一点,我拜访了麻省理工学院的神经生物学家Guoping Feng,他的实验室正在利用非洲毛猴用CRISPR技术创建人类大脑疾病的精确模型。为了创建这个模型,Feng将编辑胚胎的DNA,然后将胚胎移植到 雌性非洲毛猴体内,最终分娩出小猴子。Feng想要改变的一个基因是SHANK3。这个基因与神经沟通有关,如果这个基因在童年时期受到损害,就会引起孤 独症。

  Feng说,在有CRISPR技术之前,不可能对灵长类动物的DNA进行精确的改变,但是第一只经过基因改造的猴子去年已经在中国昆明出生了。

  但是CRISPR技术也不是十全十美的,而且用这种技术编辑人类胚胎的基因是一种非常随意的行为。要在猴子身上应用CRISPR技术,只需要将一种化学物质注射到受精卵中即可。

  Feng说,CRIPSPR导致受精卵中某个基因消失或失去作用的概率是40%左右,所以每次基因编辑操作有效的可能性不大,只有20%多一点。猴子 和人一样,有两套基因,分别来自父母双方。有时两套基因都会改变,有时只有一套基因会改变,甚至两套都没有改变。只有一半左右的胚胎会被成功分娩。这些因 素加在一起,可能要编辑20个胚胎,才能生出一只具有你想要的基因的猴子。

  用猴子做实验对象时,这不是什么大问题,但是如果将同样的技术应用于人类,显示就会构成严重的问题。将CRISPR成分注入人类的胚胎在技术上并不 难,但是其可行性却有很大问题。正是由于这个原因,很多科学家都对这个实验嗤之以鼻,认为它是哗众取宠,而不是真正的科学。曾创造出第一只基因改造的小鼠 的麻省理工学院生物学家Rudolf Jaenisch也认为这样的尝试“为时过早”。

  但是Feng告诉我,他认为改造生殖细胞基因的想法非常好,只不过限于目前的技术,这个想法真正付诸实践还需要10到20年的时间。除了其他问题以 外,CRISPR还可能带来意料之外的基因改变和效果。但是Feng说,这样的问题是可以解决的,经过基因改造的胎儿将成功分娩。他说,“对于我来说,这 是一种预防。我们很难预测未来,但是降低患病风险的尝试是有可能成功的,也是应该得到支持的。我认为它会成为现实。”

  “编辑卵细胞,我们正在尝试”

  在波士顿的其他地方,也有一些科学家在尝试用另一种方法改变生殖细胞的基因。这种方法在技术上更加困难,但是可能效果要好得多。它将CRISPR技术 与干细胞方面的发现结合了起来。很多人,包括Church的研究中心的科学家,都认为这些人很快将可以在实验室里用干细胞创造出卵子和精子。和胚胎不一 样,干细胞可以发育和复制。因此,它们提供了用CRISPR技术创造经过基因改造的后代的更好的途径。具体的方法是:首先,编辑干细胞的基因;第二,将这 些基因移植到精子或卵子中;第三,孕育后代。

人类的基因有99.8%由父母双方共同提供,但有一小部分线粒体基因完全来自母方。如果母方的这部分基因中存在缺陷,就会将其遗传给下一代。因此,研究人员希望借助全新试管授精技术去除母亲卵子中有缺陷的线粒体,从而在更大程度上确保新生儿健康。

  人类的基因有99.8%由父母双方共同提供,但有一小部分线粒体基因完全来自母方。如果母方的这部分基因中存在缺陷,就会将其遗传给下一代。英国的研究人员曾试图借助全新试管授精技术去除母亲卵子中有缺陷的线粒体,从而在更大程度上确保新生儿健康。

  OvaScience公司于2014年12月曾召集一些投资者开会。在这次会议期间,去年被评为“世界上最有影响力的100人”之一的 Sinclair介绍了一些被他称为“将真正改变世界”的科技发展。他说,未来当人们回首这一刻的时候,会意识到这些发展揭开了“人类控制自己身体”的新 篇章,因为它让父母可以决定“什么时候要孩子,怎样要孩子,以及孩子有多么健康”。

  OvaScience公司的干细胞技术还不够完美,但是Sinclair预测,培育出具有正常功能的卵细胞,只是时间的问题。他说,一旦这项技术成熟 了,患有不孕症的女性就可以产生几百个卵子,有可能形成几百个胚胎。他们运用DNA序列分析这些基因,可以从中选择最健康的婴儿分娩。

  改进婴儿的基因也是有可能的。Sinclair告诉投资者,他已经在尝试用基因编辑技术改变卵干细胞中的DNA,这也是Church的实验室正在进行 的研究。他说,“我们认为这项新技术也可以应用在对体外受精没兴趣但是想生出更健康的宝宝的人群身上。”他举了亨廷顿舞蹈症的例子。这种疾病是一个会引发 大脑出现致命缺陷的基因导致的。Sinclair说,通过基因编辑,可以消除卵细胞中的这种基因缺陷。他说他和OvaScience公司的目标是“在婴儿 出生之前纠正这些变异”。

  令我惊讶的是,OvaScience公司的发言人Cara Mayfield说,该公司的研究基本上没有没有引起任何关注。2013年12月,该公司甚至宣布,它将投入150万美元与一家叫做Intrexon的公 司组建一家合资公司,其研究目标包括对卵干细胞进行基因编辑,以“预防繁殖出有疾病的后代”。

  西北大学的Tilly说,他的实验室现在正在尝试用CRISPR技术编辑卵细胞,以消除可能导致遗传疾病的基因。Tilly强调有两块拼图,一块是干 细胞,另一块是基因编辑。能够创造出更多的卵干细胞是很重要的,因为只有存在一定规模的可供进行基因改造的卵干细胞,才能在形成卵细胞之前进行DNA序列 分析,并剔除有错误的细胞。

  Tilly预测,这项点到点的技术——从细胞到干细胞,从干细胞到精子或卵子,然后再到后代——肯定能够应用于动物,但是他不确定接下来是否应该应用 于人类的卵细胞。他说,你能不能做是一回事。如果你能做,那么就会出现一些最重要的问题——你要做吗?你为什么想这么做?你的目的是什么?技术是否可行是 科学问题,而这些更大的问题则是社会问题。

  “改进人类,还是实验人类?”

  如果生殖细胞基因改造成为医学实践的一部分,可能会给人类的福祉带来巨大的变化,会影响人类的寿命、身份和经济产出。但是这也会带来伦理上的两难和社 会挑战。如果只有最富裕的人才能承担得起基因改进的技术该怎么办呢?在美国,体外受精的成本大约是20000美元,而基因检测、捐赠卵子或代孕母亲的价格 则高达10万美元。

  还有些人认为,这个想法的缺点在于它没有医学上的理由。斯坦福大学的法学教授、伦理学家Hank Greely说,“支持这项技术的人并不能真正说出它的好处”。Greely说,问题在于,我们已经可以检测体外受精胚胎的DNA并从中选取最健康的一个 了,这个成本只有4000美元。例如,一个患亨廷顿舞蹈症的男士,可以用他的精子使其伴侣的十几个卵子受精。其中一半的胚胎不会患亨廷顿舞蹈症,可以用来 受孕。

  实际上,有些人之所以执着于生殖细胞基因改造,是受了一些错误观点的蛊惑。加州一家生物技术公司的首席执行官Edward Lanphier说,“我们认为进行生殖细胞基因改是为了预防疾病,但是实际上不是。这样做并没有医学上的理由。人们会说,我不想要这样的孩子,不想要那 样的孩子,这是一种完全错误的观点,这项技术会并用于一些令人无法接受的领域。”

2014年美国的一份调查显示,83%的人愿意通过基因改造让孩子更加聪明2014年美国的一份调查显示,83%的人愿意通过基因改造让孩子更加聪明

  批评者提出了很多担心。孩子将被用来做实验。父母将受到体外受精诊所的广告的影响。生殖细胞基因改造将导致“主动的优生”,鼓励所谓优质基因的传播。 而将会影响到还没有出生的人,不管他们是否同意这样做。美国医学学会认为,不应该在现在进行生殖细胞基因改造,因为这会影响后代的福利,可能会导致不可预 料的、不可逆的结果。

  还有些人预测,可以识别出那些很难反对的医学应用。一对夫妻可能同时存在几个基因疾病,找不到适合孕育的胚胎。治疗不育症也是可行的应用。有些男性不 产生精子,出现这种病症的一个原因就是基因缺陷,Y染色体中的某个区域的六百万个DNA字母中有一个缺失了。澳大利亚的年轻医生Werner Neuhaussser说,将基因改造用于这样的疾病是有可能的。

  Church告诉我,推动一切的是CRISPR技术“不可思议的独特性”。虽然人们还没有发现所有的细节,但是他认为这项技术可以改变DNA中的字 母,而基本上没有副作用。他说,这使得人们忍不住诱惑而去使用它。Church说,他的实验室不是要制造或编辑人类的胚胎,他说这“不是我们的风格”。

  Church的风格是让人类更强大。他正在宣传CRISPR技术不仅可以用来消灭与基因有关的疾病。在热衷了解人类进化的下一步的“超人主义者”举行 的集会上,Church介绍了10个基因发生的自然变异,如果人们出生的时候,就具备这样的基因变异,就会具有特殊的体质或对疾病的抵抗力。有一种基因变 异会极大地降低心脏病的风险,还有一种基因变异使人不会患痴呆症,在老年的时候仍然保持敏锐。

  Church认为,CRISPR技术可以给人们有利的基因变异,使DNA编辑起到疫苗的作用,预防一些常见的疾病。虽然Church说,这样的技术只会应用在同意使用的成年人身上,但是他显然认为,这样的干预越早进行越好。

  Church倾向于回避对婴儿进行基因改造的问题。但是最终,他的建议是:进行防护性的基因增强。他说,“越早干预,预防的效果越好。如果我们能够非常廉价、安全、可预测地实施这项技术,那当然应该实施。”

  有些人认为,我们不应该错过改进物种的机会。“人类的基因不是完美的,我们应该积极支持这项技术,”曼彻斯特大学的生物伦理学家John Harris说。美国公众似乎也不是特别反对这样的想法。在2014年8月进行的一项调查中,有46%的成年人支持对婴儿进行基因改造,以降低患重病的风 险。(这项调查还发现,有83%的人说,如果这样可以是为了使婴儿更聪明,那就是对“医学的过度利用”。)

  还有些人说,提高智商也是我们应该考虑的应用。牛津大学的哲学家Nick Bostrom也在考虑人类是否能够应用生殖技术来改进人类的智力。虽然我们现在还不知道基因究竟是如何影响智商的,而且有太多的相关基因可以被轻易改 变,但是这种高科技的优生方法的前景似乎并不算盲目的投机行为。

  如果每个人都能变得聪明一点会怎么样呢?如果只有部分人能变得聪明,会怎么样呢?甚至只有少数“超强的”个体可能通过他们的创造力和发现来改变世界, 又会怎么样呢?根据Bodstrom的观点,基因改进和气候变化或国家的长期经济规划一样重要,“因为人类解决问题的能力关系到我们所面临的每一个问 题”。

  对于某些科学家来说,基因和生物技术爆发性的进步意味着,生殖细胞基因改造是不可避免的。当然,安全问题是最重要的。在对一个会叫“妈妈”的婴儿进行 基因改造之前,必须在大鼠、兔子,可能还包括猴子身上进行实验,也确保他们都能是正常的。但是最终,如果好处超过了风险,医学界就会抓住这个机会。 Neuhausser说,“体外受精技术刚出现的时候也是这样的。我们一直都不真正知道,体外受精出生的孩子在40岁或50岁的时候是否会健康。但是有些 人不得不冒这样的风险。”

  “将基因技术重新装回瓶子里去”

  2015年1月,20多位科学家、伦理学家和法律专家来到了加州的Napa谷,在葡萄园里度假。他们是发现了如何用CRISPR技术编辑基因的伯克利 科学家Doudna召集来的。她已经意识到,也开始担忧,有些科学家会迫不及待地用这种方法来对生殖细胞进行基因改造。现在她想知道,他们是否可以停止。

  Doudna说,“作为科学家,我们都知道CRISPR技术非常强大。但是事情都有两面性。我们必须确保它能够得到谨慎的应用。在应用于人类生殖细胞编辑的时候尤其要注意。”

  在1975年的Asilomar会议上,生物学家就如何安全地处理重组的DNA达成了共识。那么在Napa的这次聚会中,是否也应该就生殖细胞基因改 造达成一项共识呢?Doudna希望如此,但是要在当时那几天就达成这样的共识似乎不可能。现在,全球有几百万人在进行生物技术研究。没有一个权威能够为 科学代言,也没有一种简单的方法,将基因技术重新装回瓶子里去。Doudna说,她希望至少美国的科学家可以达成共识,暂停生殖细胞基因改造研究。参加这 次聚会的某些人说,他们将签署一份声明,阐明他们的共识,并在重要的科学期刊上发表。Doudna说,她希望如果美国的科学家能够签署这样一份联合声明, 将可以影响世界其他地区的研究者暂停他们的研究工作。

基因决定命运?基因决定命运?

  Doudna认为,不仅应该暂停关于改造胚胎的研究,还应该暂停利用CRISPR技术改变人类精子和卵子的研究。她说,“我认为这样的实验是不恰当 的。我觉得现在需要的研究是了解这种技术的安全性、有效性和有关分娩的知识。我认为可以在人类以外的动物身上进行这样的实验。”

  并不是每个人都认为生殖细胞基因改造如此值得担忧,也不认为应该停止这样的实验。Greely提出,在美国,已经有一些规定禁止实验室对婴儿的基因进 行改造。他说,“我不想以安全为借口颁布禁令”。但是Greely也说,他同意签署Doudna提出的那份声明,它代表的是这个群体的共识。
 

随着新闻媒体开始宣传生殖细胞基因改造的实验,有些使用CRISPR技术的生物技术公司意识到,它们必须要表明立场了。Intellia Therapeutics公司去年筹集了1500万美元准备开发将CRISPR技术作为一种基因疗法应用于承认和儿童。该公司的首席执行官Nessan Bermingham说,生殖细胞基因改造不是商业探测器。他说,他的公司可以利用自己的专利阻止其他人将这项技术商业化。

  Bermingham说,他从来没想过,自己这么快就要就婴儿的基因改造问题表明立场。改写人类的遗传特征一直是一种技术上的可能性,现在突然变成了现实。但是人类不是一直想了解和控制人类创造的过程吗?

  Doudna说,她也在考虑这个问题。“它直指我们作为人类的核心,它让我们想问一问,人类是否应该运用这样的力量。这里面有道德和伦理问题,但是一 个首先的问题是要理解,该走人类的生殖细胞基因,就是在改变人类的进化。”她认为因为停止这样的研究,其中一个原因就是给科学家一个计划,用更多的时间来 解释,他们下一步可能会做什么。她说,“大多数公众都不知道即将发生的是什么。”


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